Реакционная способность соединений зависит не только от электронных эффектов заместителей, но и от их пространственного строения – размеров и относительного положения в молекуле. Такое влияние, называемое пространственным или стерическим эффектом, как правило, тем больше, чем ближе расположен объемный заместитель к реакционному центру молекулы.

Объемные группы могут пространственно блокировать реакционный центр и снижать реакционную способность молекулы. Так, скорость реакции присоединения по связи С=О убывает в ряду:

формальдегид   >   ацетальдегид   >   ацетон   >   ди-трет-бутилкетон

Другой пример: фенол C₆H₅OH реагирует в водным раствором щелочи с образованием соли – фенолята:
видеоопыт
Однако, фенолы с объемными заместителями, экранирующими группу ОН, в эту реакцию не вступают: